Numero 19 del 2021

Titolo: Medicina- Malattie mitocondriali: che cosa sono e quali effetti può provocare il guasto delle nostre «centraline energetiche»

Autore: Ruggiero Corcella

Articolo:
(tratto da «Il Corriere Salute» del 12 ottobre 2021)
A oggi sono condizioni per le quali non c'è ancora una cura. Nei laboratori si stanno però sperimentando molecole «mirate» e tecniche di ingegneria genetica promettenti.
Sono le «centraline energetiche» del nostro organismo: parliamo dei mitocondri, gli organelli a forma di fagiolo presenti in tutte le cellule che forniscono alle cellule stesse l'energia di cui hanno bisogno per svolgere le loro funzioni, attraverso una serie di attività biochimiche. In sostanza, i mitocondri utilizzano l'energia presente nelle molecole che costituiscono gli alimenti (gli zuccheri, i grassi, le proteine) e la trasferiscono nelle molecole di adenosina trifosfato, o Atp, che producono in grandi quantità. Il cattivo funzionamento dei mitocondri, o la cessazione delle loro funzioni, sono alla base della comparsa di svariati tipi di malattie.
Che cosa sono
«Sono un gruppo molto eterogeneo di patologie rare, in genere ereditarie, spesso multisistemiche, causate da alterazioni nel funzionamento dei mitocondri», spiega il professor Michelangelo Mancuso della Clinica neurologica, Università di Pisa, coordinatore del Network clinico italiano delle malattie mitocondriali.
Come funzionano i mitocondri
«In origine le cellule primordiali erano prive della capacità di utilizzare l'ossigeno a fini metabolici. Più di un miliardo di anni fa, esse vennero colonizzate da batteri aerobi, che, evolvendo insieme alle loro cellule ospiti, divennero i mitocondri di oggi. Questa alleanza simbiotica ha facilitato i vecchi batteri aerobi colonizzatori dal punto di vista della ricerca di substrati metabolici (che con l'evoluzione millenaria venne poi demandata alla cellula ospite), e contemporaneamente ha apportato un nuovo tipo di metabolismo, più efficiente, alle moderne cellule eucariotiche: il metabolismo aerobico (detto anche ossidativo) mitocondriale», dice il professor Mancuso che è anche coordinatore del Gruppo di Studio delle malattie neurogenetiche e neurologiche rare della Società italiana di neurologia e del Gruppo di Studio delle malattie neurogenetiche della Accademia europea di neurologia. «I mitocondri, presenti in grandi quantità nelle cellule, sono considerati le centraline energetiche degli organismi; al loro interno infatti avvengono tutta una serie di attività biochimiche che forniscono alle cellule, attraverso l'utilizzo dell'ossigeno e la produzione di molecole di adenosina trifosfato o Atp (respirazione mitocondriale), l'energia di cui hanno bisogno per le loro funzioni. Il più importante tra questi processi è la fosforilazione ossidativa della catena respiratoria mitocondriale».
Quante sono
«Le malattie mitocondriali sono numerosissime, direi centinaia, essendo causate da numerosi geni sia nel Dna mitocondriale che nel Dna nucleare, causando un enorme gamma di manifestazioni cliniche. La classificazione più utilizzata delle malattie mitocondriali è quella genetica, distinguendo così due grossi gruppi nosologici, a seconda che il difetto genetico sia localizzato nel Dna mitocondriale «mtdna» (quadri clinici sporadici o a ereditarietà matrilineare) o nel Dna nucleare «ndna» (quadri a ereditarietà autosomica, cioè secondo le regole mendeliane)».
Quante persone colpiscono
«Le malattie mitocondriali sono tra le più comuni malattie genetiche. Si stima che almeno 1 persona su 5.000 sia portatrice di una alterazione in uno dei numerosi geni mitocondriali in grado di poter far insorgere la patologia. La loro reale incidenza non è nota perché sono patologie spesso misconosciute e neglette. Tutte le fasce di età possono essere interessate, dalla nascita fino anche a casi con esordio oltre la sesta - settima decade di vita».
Quali sono le cause
«Le malattie mitocondriali insorgono quando una mutazione in geni localizzati nel Dna mitocondriale, o nei geni del Dna nucleare che producono proteine che vengono poi trasferite nel mitocondrio (si stima siano più di 1.500), causano una disfunzione della catena respiratoria mitocondriale, che ha come conseguenza una ridotta produzione di Ati (la molecola energetica che serve alle cellule per compiere tutte le loro attività) sia un accumulo di radicali tossici dell'ossigeno che comportano stress ossidativo. Ne consegue una disfunzione energetica mitocondriale che comporta sofferenza energetica cellulare fino a morte della stessa cellula. Interessante notare che una disfunzione energetica mitocondriale si osserva anche in numerose patologie «comuni» quali il cancro e le malattie neurodegenerative (come Alzheimer, Sla e Parkinson) ma anche in processi fisiologici quali l'invecchiamento. Il mitocondrio d'altronde è la centralina energetica, ed è naturale che anche in situazione non primariamente genetiche rappresenti un importante volano nel determinismo di molte situazioni, fisiologiche e patologiche».
In che modo si manifestano e quali organi sono colpiti
«Essendo i mitocondri le centraline energetiche di tutte le cellule, quindi di tutti i tessuti e organi, essi possono comportare una patologia di qualsiasi organo se disfunzionanti. Clinicamente, le malattie mitocondriali sono pertanto estremamente eterogenee, con notevole variabilità clinica sia per quanto riguarda l'età d'insorgenza sia l'evoluzione e i tessuti coinvolti. Dato che sia il sistema nervoso centrale (Snc) sia il muscolo (cardiaco e scheletrico) sono estremamente dipendenti dal metabolismo mitocondriale, non deve stupire che sintomi e segni associati alle diverse forme di mal mitocondriali saranno principalmente riconducibili a questi: intolleranza all'esercizio fisico, dolore e fatica muscolare, paralisi dei movimenti oculari con anche ptosi palpebrale; epilessia, atassia, demenza, malattie dei nervi periferici (neuropatia), ipoacusia neurosensoriale, episodi tipo stroke, apnee del sonno, disturbi psichiatrici come espressione di sofferenza del Snc e periferico. Comune anche il coinvolgimento cardiaco (con cardiomiopatie e aritmie anche fatali), epatico, renale, gastrointestinale, metabolico (diabete, acidosi lattica e distiroidismo) e dell'apparato visivo (retinopatie, atrofia ottica), dell'apparato respiratorio (con quadri di insufficienza respiratoria e le già citate apnee del sonno), e dell'apparato ematopoietico».
Come si possono diagnosticare
«La complessità delle loro basi genetiche, assieme alla variabilità delle manifestazioni cliniche, hanno reso difficoltoso lo studio delle malattie mitocondriali, in particolare della loro epidemiologia e della storia naturale. Il percorso diagnostico di queste malattie è spesso molto complesso e travagliato, tanto che i pazienti e i loro familiari si trovano a vivere una vera e propria odissea sanitaria con viaggi in diversi istituti prima che venga avanzato il sospetto di patologia mitocondriale. Il sospetto clinico deve nascere dalle manifestazioni cliniche che dovranno fare da «campanello d'allarme» per malattia mitocondriale (soprattutto se sono presenti variamente associate nel paziente o nella sua famiglia). La combinazione di due o più organi patologici deve sempre far sospettare una origine mitocondriale specie in assenza di altre ipotesi diagnostiche. Importante è poi indagare la ricorrenza di patologie nell'albero familiare. Posto il sospetto clinico di malattia mitocondriale, tutti i medici che abbiano ben presente questa possibilità diagnostica, dal medico curante (adulto o pediatrico) allo specialista diabetologo, endocrinologo, cardiologo, otorino, oculista, internista o neurologo che vede per la prima volta il paziente, devono avviare il paziente ai centri di riferimento che, attraverso l'utilizzo di esami strumentali, metabolici, genetici appropriati, potrà confermare o escludere questo sospetto diagnostico. In casi selezionati sarà necessario praticare anche una biopsia muscolare. La diagnosi di certezza sarà infine molecolare, cioè lo studio del mtdna o del Dna nucleare per identificare il gene alterato».
Le cure disponibili
«Malgrado i progressi registrati negli ultimi anni nella comprensione dei meccanismi molecolari, le scelte terapeutiche sono limitate e spesso solo sintomatiche, in grado cioè di mitigare i sintomi ma di non risolvere i meccanismi di base delle malattie. Per la stragrande maggioranza delle malattie mitocondriali non disponiamo invece di alcuna terapia specifica. Solo per la malattia di Leber esiste oggi una terapia a base di idebenone che, nelle prime fasi di malattia, può ridurre la disabilità visiva. Ma oggi sono in corso, o a breve partiranno, numerosi trial clinici con nuove molecole promettenti da studiare su numerose malattie mitocondriali, così come presto avremo a disposizione l'ingegneria genetica e i vettori virali che potranno far partire la terapia genica anche in queste patologie».
Quale può essere l'esito delle patologie
«La prognosi è alquanto variabile anche all'interno dello stesso nucleo familiare. Alcune malattie sono fatali già nei primi mesi o anni di vita (quali ad esempio la malattia di Pearson o alcune forme di sindrome di Leigh) o in età giovanile adulta (quali la sindrome Melas) altre possono essere compatibili con una aspettativa di vita lunga, anche oltre la settima decade di vita, ma spesso con drammatico impatto sulla qualità di vita e sulla autonomia motoria, cognitiva e sociale».
Quali sono i percorsi di cura e assistenza
«Da alcuni anni, in collaborazione con le Regioni e avvalendosi dell'aiuto dei centri di riferimento del network nonché dall'associazione dei pazienti Mitocon sono in fase di sviluppo numerosi Pdta (Percorsi diagnostico terapeutici assistenziali, ndr) delle patologie mitocondriali, quali quello per la malattia di Leber (patologia che porta a una degenerazione progressiva del nervo ottico con cecità, Pdta già pubblicato dalla Regione Lombardia) e la Melas (malattia con grave encefalopatia, epilessia e disfunzione multiorgano).
La rete italiana dei centri specializzati
«In Italia dal 2009 esiste il Network Nazionale per le malattie mitocondriali, la cui creazione venne inizialmente avviata grazie a un progetto Telethon in stretta collaborazione con l'associazione dei pazienti con malattie mitocondriali (Mitocon). Ad oggi il network è composto da 17 centri di eccellenza, adulti e pediatrici, sparsi sull'intero territorio nazionale, i cui dati e contatti sono consultabili sul sito Mitocon e che seguono oltre 2.000 pazienti in tutta Italia.
Ruggiero Corcella