Numero 5 del 2019

Titolo: RUBRICHE- Occhio alla ricerca

Autore: a cura di Andrea Cusumano

Articolo:
Illuminate: una speranza concreta per la cura della amaurosi congenita di Leber di tipo 10 (LCA10)

Il 15 aprile scorso, la ProQR Therapeutics ha dato avvio alla fase 2/3 dello studio clinico ILLUMINATE finalizzato alla validazione del farmaco sepofarsen - precedentemente noto con il nome QR-110 - per la amaurosi congenita di Leber di tipo 10 (LCA10), con la somministrazione per via intravitreale del farmaco al primo paziente arruolato. I risultati dello studio sono attesi per la fine del 2020.
La amaurosi congenita di Leber è una patologia degenerativa della retina di origine genetica ed è la prima causa di cecità infantile. Ad oggi sono state identificate diverse mutazioni responsabili per questa malattia che, a seconda del gene coinvolto e del tipo di mutazione, può essere trasmessa con modalità autosomica recessiva, autosomica dominante o legata all’X.
Di amaurosi congenita di Leber si è parlato molto negli ultimi mesi poiché questa è stata la prima malattia genetica a divenire curabile mediante terapia genica grazie al farmaco Luxturna, approvato dalla FDA nel dicembre 2017. Questo farmaco è però adatto solo per il tipo 2 di amaurosi congenita di Leber (LCA2), causato da una mutazione biallelica del gene RPE65 e responsabile di circa il 6% di tutti i casi di amaurosi congenita di Leber.
Sepofarsen, il farmaco dello studio ILLUMINATE, è indirizzato invece verso la cura di un particolare sottotipo di amaurosi congenita di Leber, che rientra nel fenotipo della LCA10, causato da mutazioni che colpiscono il gene CEP290. La LCA 10 rappresenta circa il 20% di tutti i casi di amaurosi congenita di Leber e determina frequentemente cecità già nella prima infanzia. Per questa forma di amaurosi congenita di Leber non esiste ad oggi alcuna cura approvata.

La terapia che si avvale di sepofarsen è rivolta in particolare ai pazienti che presentano la mutazione designata come p.Cys998X, la più frequente tra quelle che colpiscono il gene CEP290 e che interferisce con il processo di splicing che permette di ottenere dal gene una proteina CEP290 perfettamente funzionante, senza la quale i fotorecettori (coni e bastoncelli) non sono in grado di svolgere correttamente la loro funzione visiva.
Sepofarsen è una molecola di RNA in grado di correggere il processo di splicing difettoso che impedisce al pre-mRNA del gene CEP290 con mutazione p.Cys998X di ottenere un mRNA di CEP290 normale e quindi una proteina CEP290 normale, ripristinando così la funzionalità visiva dei fotorecettori.

In studi preliminari, l’impiego di Sepofarsen si è già dimostrato efficace nel miglioramento della visione nei pazienti trattati e se tali risultati fossero confermati dallo studio ILLUMINATE si avrebbero importanti ripercussioni non solo per la comunità medico-scientifica ma soprattutto per la qualità di vita di migliaia di pazienti affetti da LCA10 con mutazione p.Cys998X.
ILLUMINATE è uno studio clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, con controlli sham, della durata di 24 mesi, che si ripropone di verificare l’efficacia di sepofarsen in 30 pazienti di età adulta e infantile (a partire degli 8 anni) affetti da LCA10 dovuta alla mutazione p.Cys998X del gene CEP290, in eterozigosi o omozigosi, e con miglior acuità visiva corretta (BCVA) pari o superiore a 3.0 logMAR.
I 30 pazienti arruolati nello studio clinico saranno assegnati a tre bracci di studio, due da trattare con diversi livelli di dose attiva (40 μg e 80 μg) di farmaco e uno di controllo sham, con un totale di 10 pazienti per braccio. I pazienti riceveranno la loro dose di sepofarsen o il trattamento sham all’inizio dello studio e successivamente a 3 mesi e a 6 mesi.
Per determinare l’effetto del farmaco verrà misurata la differenza della variazione media dei valori di BCVA alle visite di follow-up rispetto al valore base, ossia all’inizio dello studio, tra i bracci trattati e il braccio di controllo sham. Altri parametri che saranno valutati dallo studio sono il "full field stimulus testing", l’instabilità oculare, l’OCT, la capacità di mobilità indipendente e la variazione della qualità di vita generale dei partecipanti allo studio.
Ed è proprio su questo ultimo punto che vogliamo focalizzare la nostra attenzione, ossia la potenzialità di sepofarsen, e la nostra concreta speranza, di riportare la luce negli occhi dei tantissimi bambini e giovani che perdono la vista a causa della amaurosi congenita di Leber. Allo stesso tempo speriamo di poter partecipare direttamente allo studio qui in Italia.