Numero 5 del 2021

Titolo: RUBRICHE- Occhio alla ricerca

Autore: a cura di Andrea Cusumano

Articolo:
Nuove tecniche di chirurgia genomica per le forme autosomiche dominanti della retinite pigmentosa

La retinite pigmentosa è una malattia ereditaria della retina che può essere causata da diversi tipi di mutazioni che agiscono su geni differenti. Si stima che esistano più di 3 mila varianti patogenetiche localizzate in circa 70 geni che possono causare questa patologia e questo spiega la grande varietà di forme di retinite pigmentosa riscontrate nella popolazione, alcune autosomiche dominanti, altre autosomiche recessive e altre ancora legate al cromosoma X.
Più di 150 mutazioni sono associate al gene della rodopsina (Rho), proteina essenziale per la conversione dell'impulso luminoso in segnale chimico effettuata dai fotorecettori. Le mutazioni del gene Rho sono solitamente responsabili delle forme dominanti di retinite pigmentosa e alcune di queste danno origine a una rodopsina difettosa che tende ad aggregarsi nelle cellule della retina, intossicandole e provocandone la morte. In questi casi la presenza di una sola copia difettosa del gene Rho è sufficiente a determinare la manifestazione della patologia, che comporta la perdita progressiva del campo visivo centrale.
La terapia genica, la prima ad approdare nel mondo della pratica clinica, nel dicembre del 2017, con una cura approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento delle forme di amaurosi congenita di Leber e di retinite pigmentosa causate da una mutazione recessiva del gene RPE65, non è efficace per correggere l'effetto delle mutazioni di tipo dominante, che sono quelle che causano la maggior parte dei casi di retinite pigmentosa; per questo motivo gli scienziati, da anni alla ricerca di una nuova metodologia in grado di curare questo tipo di mutazioni, hanno individuato nell'editing genomico una possibile soluzione.
L'editing genomico è una metodologia in grado di agire direttamente sul DNA dei pazienti ed è potenzialmente in grado di eliminare gli effetti deleteri di mutazioni sia recessive (riattivando una funzione persa) che dominanti (disattivando una funzione nociva) e su geni di qualsiasi grandezza. La specificità di questa tecnica le ha fatto guadagnare l'appellativo di chirurgia genomica e l'attenzione da parte di moltissimi gruppi di ricerca che operano nel campo delle malattie ereditarie.
Una squadra di ricercatori italiani dell'Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Napoli e dell'Università di Modena e di Reggio Emilia, capitanati dal Prof. Alberto Auricchio e dalla Dott.ssa Alessandra Recchia del Tigem, ha recentemente pubblicato sulla rivista scientifica American Journal of Human Genomics i risultati di uno studio preclinico di estrema rilevanza per il mondo dell'oftalmologia, dimostrando che l'editing genomico è efficace nella cura di una delle più comuni forma autosomiche dominanti di retinite pigmentosa, quella derivante dalla mutazione p.Pro347Ser.
I ricercatori sono riusciti a disattivare in modo specifico il gene mutato responsabile della produzione di rodopsina tossica, lasciando funzionare solo la copia sana del gene Rho. Questa strategia terapeutica, studiata per la mutazione p.Pro347Ser, può essere destinata unicamente ai pazienti che presentano questo tipo di mutazione. In questa fase sperimentale si stanno studiando terapie mirate alla cura delle mutazioni più comuni ma, una volta ottimizzata la tecnica, non si esclude che si possano realizzare diverse terapie anche per le mutazioni più rare.
La traslazione di questa ricerca preclinica in ricerca clinica richiede giusta cautela e ulteriori studi mirati a superare il limite della tecnica, che consiste nel rischio che essa possa agire su siti non specifici tagliando e inattivando altri geni importanti o addirittura vitali. I futuri studi mireranno quindi a trovare il modo di rendere la chirurgia genomica estremamente specifica e capace di funzionare solo una volta, evitando così che si possano verificare tagli aspecifici a danno di altri geni.
I risultati di questo studio italiano aprono la strada, fino a poco tempo fa sbarrata, verso la cura delle forme autosomiche dominanti di retinite pigmentosa, che ancora oggi irrompono nella vita di migliaia di giovani condannandoli alla perdita della visione centrale. Ci vorrà ancora qualche anno, ma così come è avvenuto per la terapia genica, siamo certi che presto potremo offrire una cura a moltissimi pazienti affetti da retinite pigmentosa.